酒精性肝炎的治疗进展
酒精性肝炎
急性酒精性肝炎于1961年被首次报道，其临床症状包括黄疸、厌食、恶心、上腹痛、肝肿大、发热等。当今，人们普遍认为重症酒精性肝炎是慢性酒精性肝病（ALD）基础上出现的急性肝功能失代偿。美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所于2016年明确定义并出版了有关酒精性肝炎详细的诊断标准，包括饮酒史：酗酒史＞5年，近期饮酒＞6个月，黄疸出现前戒酒时间＜60 d，饮酒量：男性＞50~60 g/d、女性＞40 g/d；典型临床表现为黄疸，并伴有其他非特异性体征和症状，包括不舒适感、肝肿大、肝功能失代偿（腹水、脑病、细菌感染、静脉曲张出血）；血清胆红素＞3 mg/dl（＞50 mol/L）、AST＞50 U/ml、AST/ALT＞1.5。虽然黄疸是酒精性肝炎的典型征象，但并不是所有潜在性ALD患者的黄疸都归因于酒精性肝炎。在ALD患者中，除了急性酒精性肝炎外，其他几种情况也可引起黄疸，包括严重的脓毒症、胆道梗阻、弥漫性肝细胞肝癌、药物性肝损伤和缺血性肝炎等。
酒精性肝炎的发病机制复杂，目前尚不完全清楚。大量研究显示，炎症是酒精性肝炎重要发病机制之一，表现为大量炎症细胞浸润和肝内多种炎症基因上调。越来越多的证据表明，酒精性肝炎的炎症是由危险相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）引起。过度饮酒及炎症导致肝细胞和非实质细胞损伤，进而产生DAMPs；PAMPs则是由肠道易位的细菌产生。慢性饮酒抑制宿主的抗菌防御，诱导肠道细菌过度生长及菌群失调，增加肠上皮细胞通透性和细菌易位，导致PAMPs水平升高。酒精性肝炎相关肝衰竭发生的另一重要机制是肝脏再生不良。肝脏在损伤或部分缺失后具有很强的再生能力，但在重症酒精性肝炎患者中，这种再生能力似乎严重受损，导致肝衰竭及高死亡率。
在过去的几年中，ALD及酒精性肝炎研究领域的主要实验进展之一是在慢性酒精喂养的小鼠中加入急性饮酒模型的探索与建立（即慢性酒精喂养联合急性饮酒模型），该模型概括了人类酒精性肝炎的相关特征, 如肝脏中性粒细胞浸润是酒精性肝炎的标志之一。在慢性酒精喂养的小鼠肝脏中较少观察到中性粒细胞，然而，加入急性饮酒改进后的模型小鼠肝脏中可见到明显中性粒细胞浸润，炎症反应显著。这一模型在近几年被广泛应用, 利用这一模型，科研人员识别了与肝脏炎症及损伤相关的多种炎症介质、miRNAs、细胞外小泡，并测试了多种化合物和药物对酒精性肝炎的潜在治疗作用。这些临床前研究结果目前正逐步向临床研究转化。例如，研究证明IL-22蛋白和IL-1受体拮抗剂能有效地改善慢性酒精喂养联合急性饮酒模型小鼠的肝损伤及炎症，目前正在开展治疗酒精性肝炎患者的临床试验。
在既往的40年中，酒精性肝炎治疗的基石仍然为戒酒、营养支持和皮质激素，美国食品药品监督管理局（FDA）未批准任何新的靶向性治疗药物。近20年，许多潜在的治疗酒精性肝炎的新靶标逐渐被确定，其中针对重症酒精性肝炎的一些药物目前正在进行临床试验，包括阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）、锌（改善肠道屏障功能）、乳酸杆菌GG（改善肠道菌群失调）、ULX-103（抑制TLR 4）和Selonsertib（ASK 1抑制剂，阻断ASK 1及其下游p38激酶）等主要针对重症酒精性肝炎炎症调控的临床药物试验。基于IL-22潜在显著的临床受益(如抗氧化、抗凋亡、抗菌和抗脂肪变)和有限的副作用，目前也在重症酒精性肝炎的患者中进行临床试验。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在同一研究团队的两项针对重症酒精性肝炎患者的小型临床试验中也显现了一些疗效。然而，由于缺少G-CSF治疗酒精性肝炎的临床前动物实验资料，未来G-CSF用于重症酒精性肝炎的治疗仍需要进行大型的临床试验来证实其疗效。
肝移植是包括ALD在内的终末期肝病的唯一治愈性措施。在许多中心，ALD肝移植前需要戒酒6个月。然而，重症酒精性肝炎患者缺乏有效的治疗方法，短期呈现高死亡率。2011年，Mathurin博士及其同事研究发现，对一线治疗无应答的重症酒精性肝炎患者进行早期肝移植（戒酒时间＜6个月）可以显著改善其生存率。此后，在美国及一些欧洲国家，对重症酒精性肝炎患者相继开展了早期肝移植，3年生存率良好。然而，出于对戒酒时间不足6个月是否会增加移植后复饮风险的忧虑，重症酒精性肝炎患者进行早期肝移植仍然是一个具有挑战性的领域。
总之，在过去十年中，在美国国立卫生院酒精滥用与酒精中毒研究所、其他资助机构以及制药公司的共同努力下，酒精性肝炎转化及临床研究已经取得了重大进展。期待在不久的将来能有更有效的药物及疗法用于重症酒精性肝炎的治疗。
引证本文：高斌, Vijay H. Shah. 酒精性肝炎新进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(3): 465-468.
作者：临床肝胆病杂志 来源：临床肝胆病杂志
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