指南 | 胰腺外分泌功能不全诊治规范（2018，广州）
指南与共识
胰腺外分泌功能不全诊治规范（2018，广州）
中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会
通信作者：李兆申，海军军医大学附属长海医院消化科，Email: zhsli@vip.163.com；廖专，海军军医大学附属长海医院消化科、上海市胰腺病研究所，Email: liaozhuan@smmu.edu.cn
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胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI）是指由于各种原因引起的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而导致患者出现营养消化吸收不良等症状。中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会牵头组织内科、外科和病理、影像等多学科专家，参照最新循证医学证据和多部国际权威指南，对2012年版《中国胰腺外分泌功能不全诊治规范（草案）》进行了修订，供临床诊疗参考。
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发病机制和病因
PEI的发生主要有3个方面原因：
（1）胰腺实质功能衰退或损伤，胰酶合成能力下降；
（2）胰管阻塞，胰液流出受阻；
（3）分泌反馈失衡，对胰酶生成的刺激减弱。
由（1）和（2）导致的为原发性PEI，由（3）导致的为继发性PEI。
PEI的病因主要包括慢性胰腺炎、急性胰腺炎、胃切除术后、肠切除术后、胰腺切除术后、囊性纤维化、胰腺癌、乳糜泻和糖尿病等(表1)。
慢性胰腺炎(CP)病理变化为进行性、不可逆的胰腺腺泡萎缩、破坏、纤维化，进而引发PEI，但常至疾病晚期PEI才表现出明显的临床症状。CP确诊时PEI发病率为36%，5年后约为60%，晚期CP的PEI发生率可达100%。
急性胰腺炎(AP)恢复期，胰腺外分泌处于低下水平，部分可出现PEI，常见于酒精性AP、重症急性胰腺炎(SAP)和AP伴假性囊肿患者。约1/3的SAP患者可出现PEI，发生率高于轻症AP。随着病情的缓解，AP患者的胰腺外分泌功能可逐渐恢复。
胃切除术引起的体内神经内分泌紊乱可导致继发性PEI。胃切除患者体内碳酸氢盐和脂肪酶分泌显著降低。胃部分切除患者PEI的发生率约70%，全胃切除患者PEI发生率高达100%。
胰头肿瘤可因肿瘤直接侵犯胰腺和（或）阻塞胰管，进而导致PEI的发生。胰头肿瘤诊断时PEI的发生率为66%，诊断2个月后PEI发生率超过90%。
胰腺术后的患者由于胰腺原发病、胰腺组织切除、胃肠解剖位置变化、餐后刺激减少、胃排空与胰腺分泌不相协调等原因，使得胰酶分泌水平不足以维持正常消化。胰十二指肠切除术后PEI发生率高，可在60%以上，而中段或远端胰腺切除术后PEI发生率相对较低。
囊性纤维化（CF）为常染色体隐性遗传病，白种人发病较高，我国极少见。CF患者胰腺的主要病理变化为胰管阻塞和腺泡分化差，形成微囊，造成永久性胰腺外分泌组织功能损坏。新生儿CF患者PEI的发生率可达85%。
胰腺外分泌和内分泌功能在解剖上和生理上有相关性，两者相互影响。糖尿病患者胰腺存在形态、组织学和功能改变。PEI在1型糖尿病患者中的发生率约为40%，在2型糖尿病患者中的发病率约为27%。
其他疾病如肠道切除术后、卓艾综合征、肠易激综合征、艾滋病等也存在不同程度的PEI。
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临床表现
PEI的临床症状主要包括腹痛、腹胀、体重减轻、脂肪泻、营养不良等。PEI患者脂肪、碳水化合物、蛋白质的消化均受到影响，其中脂肪消化吸收不良较蛋白质或糖类出现得早且较明显。脂肪泻因粪便中脂肪含量高，特征性地出现粪便呈泡沫状、有恶臭味，且浮于水面，常于高脂饮食后出现。因胰腺具有极强的储备能力和代偿机制，早期PEI可无任何临床症状，当分泌的脂肪酶降至正常水平的10%以下时，患者才出现脂肪泻（图1）。CP确诊时脂肪泻的发生率为14%，男性、酗酒、胰十二指肠切除术后以及合并糖尿病的CP患者更易出现脂肪泻。PEI患者可出现营养状况不良，体内必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性维生素、高密度脂蛋白C、载脂蛋白A-I和脂蛋白A等水平降低，以及由此导致的骨质疏松、免疫力下降、心血管事件风险增高等，严重影响生活质量。
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辅助检查
胰腺外分泌功能试验分为直接试验和间接试验。直接试验是检测胰腺外分泌功能的金标准，其敏感度、特异度均超过90%。此方法用胰泌素直接刺激胰腺分泌后，通过ERCP胰管插管或十二指肠插管，收集胰液，了解其外分泌状态，但因成本高昂、属侵入性检查，临床开展受限。
间接试验包括粪便脂肪检测、粪便弹性蛋白酶-1（faecal elastase-1, FE-1）测定、13C混合三酰甘油呼气试验（13C-MTG-BT）、尿苯甲酰酪氨酰对氨基苯甲酸（BT-PABA）试验等，间接试验成本相对低廉，易于操作，但敏感度和特异度相对不足。目前最常用的是FE-1测定，其含量＜200 μg/g时提示存在PEI。FE-1由胰腺分泌，在肠道中不被分解，完全经粪便排出，检验结果不受外源性胰酶制剂干扰。FE-1测定操作较为方便，适用于PEI的筛查和确诊患者的长期随访。72 h粪便脂肪收集试验是诊断脂肪泻的金标准，大便脂肪含量超过7 g/d即可确诊，但因受试者较差的依从性和检测的复杂性，其应用受限。胰泌素刺激-磁共振胰胆管成像（secretin-stimulated magnetic resonance cholangio-pancreatography, s-MRCP）可根据十二指肠充盈程度对胰腺外分泌功能进行半定量分级评估。
此外，脂溶性维生素、血清白蛋白、前白蛋白、镁、视黄醇结合蛋白、脂蛋白等实验室检查指标有助于反映患者的营养吸收情况，可间接提示PEI的存在。
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诊断
胰腺外分泌功能检测可协助诊断PEI，但由于我国开展相关检测的单位较少，一般通过患者临床症状、基础疾病、营养状况等综合评估判断。对于怀疑PEI的患者，亦可采用试验性胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)4～6周，如症状改善，可拟诊PEI (图2)。
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治疗
治疗目的在于改善患者消化道症状，预防并消除PEI导致的营养不良及其对健康的长期影响。以早期、及时、长期治疗为原则，主要治疗方法包括祛除病因、生活饮食调节、PERT和辅助用药等。
（一）病因治疗
主要包括针对CP的内镜微创治疗、体外震波碎石和外科手术，针对AP的药物和外科治疗，针对胰腺肿瘤的外科手术治疗。继发性PEI应注重原发病的治疗。原发病经过有效治疗后可以部分改善胰腺外分泌功能。
（二）生活饮食调节及微量元素补充
胰腺炎患者应戒烟、禁酒。少食多餐，每天至少进食一餐正常脂肪饮食，在饮食期间同步服用胰酶制剂。患者应每年监测一次维生素水平，按需补充。对于合并骨质减少或骨质疏松的患者应适当补充钙剂及维生素D。
（三）PERT
无论何种原因导致的PEI，PERT均是首选治疗方法。PERT的作用是通过在进食时补充胰酶，以帮助营养物质的消化，有利于改善消化道症状、提高生活质量、纠正营养不良。
1．PERT指征：临床确诊或疑诊PEI，即可行PERT。可根据患者基础疾病、PEI临床症状、胰腺外分泌功能检测、营养不良的客观证据等进行综合评估。
2．胰酶制剂：我国目前使用的胰酶制剂有胰酶肠溶胶囊、米曲菌胰酶片等。临床常用的得每通所含胰酶含量最高，其pH敏感肠溶包衣可以使胰酶在十二指肠处快速释放，超微微粒剂型有利于胰酶与食糜充分混合，促使营养物质吸收。慷彼申除含有高活性胰酶外，还含有米曲菌酶，在胃肠道均发挥作用。
3．用法用量：推荐PEI患者餐中服用胰酶制剂，效果优于餐前或餐后服用。胰酶制剂用量主要取决于其所含的脂肪酶量，成人推荐初始剂量为25000～40000IU脂肪酶/餐，如疗效不佳，可依个体增加剂量，最大剂量可用至75000～80000 IU脂肪酶/餐(40000 IU/正餐，2000 IU/小食)。儿童可给予500～4000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。婴幼儿推荐500～1000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。婴幼儿也可予2000～4000 IU脂肪酶/母乳喂养或120 ml婴幼儿配方奶粉。婴幼儿和儿童的推荐最大剂量为10000 IU脂肪酶/(kg·d)。
4．疗效评估：评估指标主要为消化不良症状（脂肪泻、体重减轻、腹胀）以及营养状况的改善。胰腺外分泌功能检测亦可协助评估疗效，如13C-MTG-BT检查有助于评价PERT的治疗效果，而FE-1检查只能测定自身胰酶分泌情况，因此不用于评估疗效。
5．并发症：PERT的不良反应少见且多数较轻，主要包括恶心、呕吐、胃肠胀气、痛性痉挛、便秘和腹泻等。其他罕见并发症有纤维化大肠病和过敏反应。
（四）辅助用药
胰腺疾病患者的十二指肠pH值低于正常值，pH值较低可干扰肠溶型胰酶的释放，降低有效性。抑酸剂可提供更有利于发挥高效率酶功能的十二指肠环境。因此对于足量PERT后仍未改善症状的患者，可考虑联合质子泵抑制剂（PPI）等抑酸药物治疗。
（五）治疗流程（图3）
本文来源：中华胰腺病杂志2018年第18卷第6期361-365页
转自：胰腺病杂志
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