大连胃型分化腺癌内镜诊治面临的挑战

胃的胃型分化腺癌(GDA)作为一种新型癌症亚型一直是临床研究的主题，因为其生物学行为似乎是高度恶性的。然而，在内窥镜和组织病理学诊断方面存在困难。此外，GDA的低发病率（7.9%~23.9％）使得难以在早期发现这种相对罕见的疾病。

在组织学上，很难诊断GDA，因为它类似于非肿瘤性再生性小凹上皮或幽门腺，并且其核异型低。GDA倾向于深层浸润，并且比IDA更频繁地发展淋巴结转移。先前有报道表明随着胃分化腺癌的进展而发生黏蛋白表型从胃型到肠型表达的转变。

GDA是一种罕见的胃癌变异，其高度浸润并表现出早期转移。然而，“早期”GDA的内镜和病理特征仍然未知。一项日本京都医科大学的研究回顾性分析了479例接受内镜黏膜下剥离术（ESD）的分化型早期胃癌患者。比较胃型和肠型分化的腺癌之间的临床病理学数据。结果提示：13个病灶为GDAs。活检标本中GDAs的病理误诊率高于IDAs（P=0.016）。GDA与阳性淋巴血管侵犯显著相关（P=0.016）。在1例GDA黏膜内癌中存在淋巴浸润。结论：尽管M-NBI可用于检测GDA，但活检标本中GDA的病理诊断通常仍具有挑战性。当可疑病灶未被诊断为GDA时，应对其进行强化随访，或者必须进行诊断性ESD治疗。应仔细评估ESD标本，因为淋巴血管侵犯的发生率较高。

根据肿瘤的形态学特征，特别是腺体形成和组织发育背景，胃腺癌通常被分为2种组织学类型，分化型和未分化型。肠型分化腺癌（IDAs）通常伴有肠上皮化生，而未分化的腺癌来自非肠上皮化生胃黏膜。此外，已经还有一种在没有肠上皮化生的正常胃黏膜中出现的分化良好的腺癌，即GDA，被认为是新型胃癌。在先前没有感染幽门螺杆菌（Hp）或根除Hp的患者中往往会检测到GDA。

黏蛋白（MUC）表达谱可用于将胃的分化腺癌正确分类为胃表型或肠表型。胃表型MUC5AC和MUC6是阳性的；而肠表型CD10和MUC2是阳性的，但MUC5AC和MUC6是阴性的。

13例GDA患者的特征总结在表1中。两例（15.4％）GDA患者在第一次术前活检中被诊断为胃炎。8例（61.5％）为黏膜内病变。3例（23.1％）SM1（肿瘤侵入在黏膜肌层0.5mm内），2例（15.4％）SM2（肿瘤侵入0.5mm或更深的肌层黏膜）。淋巴血管侵犯3例（23.1％），1例为黏膜内癌，2例黏膜下癌。 ESD后4例患者（30.8％）追加了胃切除术。这4例患者均无淋巴结转移。中位随访46.0个月（1~81个月）后，12例患者存活，未复发，1例死于其他原因。GDA和IDA之间的临床病理学特征比较见表2。GDA的肿瘤显著更大（P=0.007），侵入深度更深（P<0.001），且阳性血管与侵入更深（P=0.016）相关。GDA和IDA患者的性别比例或平均年龄无显著差异。

本研究中GDA多位于胃上三分之一处，GDA较IDA多位于胃上三分之一处，GDA较IDA表现为肿瘤形态隆起或者扁平。在大多数病例中，GDAs在M-NBI上表现出不规则的MV（微血管）和MS（显微表面）模式，DLs（分界线）清晰。1例GDA(12号)部分含有低分化腺癌成分，DL不清楚，观察到微小的细胞异型性和腺体不规则融合，腺体延伸至上皮增生区，但黏膜表面很少，称为“牵手结构”。这些架构特征导致DL不清晰。这种结构往往导致活检标本的误诊。

尽管2例（3号和13号）胃腺癌也表现出不规则的MV和MS模式以及明显的DLs，但术前活组织检查在这些病例中均为阴性。因此，我们在长时间观察期间反复进行内镜检查和活检，直到这些病变最终被诊断为腺癌。据报道，GDA倾向于在M-NBI上的小叶内环状图案中显示乳头状或颗粒状结构，并且IDA倾向于在精细网络模式中显示pit结构。 

具有挑战性诊断的GDA活检标本（病例号13）。 在第一次呈现（a-c）和随访3年后（d-f）比较内窥镜和病理特征。a.在胃体后壁上检测到浅凹陷病变。b.通过在没有放大的情况下使用NBI密切观察病变，可以在一定程度上识别病变上的不规则MV和MS图案。c.使用活检标本诊断为再生性胃黏膜的病变。d.病变变得更加清晰。e.M-NBI显示癌性黏膜中具有清晰DL（箭头）的不规则MV和MS模式。f.GDA的活检标本提示存在再生的小凹上皮，核异型性和结构异型性明显。

第13号病例中ESD标本的组织病理学特征。a.在手术标本上绘制的癌扩散情况。 直线表示癌的扩散。b.在放大镜放大倍数下的组织学载玻片显示腺癌和静脉侵入的扩散（箭头）。上面板和下面板分别对应HE和弹性HE染色。c MUC5AC。d MUC6。e MUC2。f CD10。比例尺为100μm。

内镜治疗已被证明可为早期胃癌患者提供更好的生活质量。ESD和内镜下黏膜切除术可以切除小范围的浅表病变，并提供可以进行准确检查的病理性肿瘤分期和评估切除充分性的肿瘤标本。然而，在GDA的情况下进行ESD治疗的决定应该谨慎，因为之前的研究显示，与肠型胃癌相比，胃型腺癌的淋巴和血管侵犯和淋巴结转移的发生率显著更高。

在该研究中30.8％的GDA患者在ESD后进行了额外的胃切除术。还发现了一个具有淋巴侵袭的黏膜内癌。因此，由于GDA的淋巴和血管侵入发生率较高，应在ESD样本中进行D2-40（用于检测淋巴侵入的标志物）和弹性纤维HE染色（用于检测血管侵入的标志物）。

活检标本中GDAs的病理诊断通常很困难。在病理学上，GDA的高度分化和轻度细胞异型性导致诊断不确定。GDAs在组织学上类似于胃表面黏液细胞和幽门腺。它们的乳头状结构类似于非肿瘤性再生性小凹上皮或增生性息肉。虽然细胞异型性在GDA中是最小的，但是单个细胞和细胞核较大，并且细胞核染色质量多于非癌性中心凹上皮细胞。因此，有必要将这些细胞的核大小和染色质的量与周围的非癌上皮细胞进行比较。应从病变边缘获取术前活检，以便在每个标本中比较癌症病理性黏膜与正常黏膜。然而，ESD样本和M-NBI对于诊断GDA比术前活检更有用，因为活检组织的数量有限。如上所述，M-NBI和活检标本用“牵手结构”诊断GDA是有限的。

GDA比IDA更多见于胃的上三分之一处，多为隆起或平坦的形态。由于GDA中淋巴和血管侵犯的发生率较高，因此应仔细评估ESD标本，包括基于M-NBI发现的诊断性ESD。

原创：青海涛

转自：消化专家青海涛大夫