大连非肥胖型非酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化

代谢因素

韩国29 994例行全面健康评估的成年人进行回顾性研究，比较了非肥胖人群和肥胖人群中NAFLD与代谢综合征之间的相关性。结果表明，在非肥胖型人群中，NAFLD与代谢综合征中某些组分相关性更强，如低HDL-C、高TG等，尤其是女性患者。因此，NAFLD可能是非肥胖人群代谢疾病有意义的预测因素。

肝脏脂肪酸含量超过肝脏重量的5%或肝脏脂肪变体积超过肝脏体积的5%是脂肪肝的病理基础。研究表明，非肥胖型NAFLD患者常发生血脂异常，非肥胖个体存在血脂异常被称为正常体质量血脂异常，在普通人群中，正常体质量血脂异常的患病率为10%~37%。Kim等研究表明，在非肥胖型韩国人群中，TG水平与NAFLD的发生和复原显著相关，其中氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是强大的免疫原性分子，其不仅引起氧化应激反应，还可以产生抗体（即oxLDL-ab）。另一项研究显示，在非肥胖型NAFLD患者中，oxLDL-ab/HDL比值与肝细胞气球样变和肝纤维化程度相关，并且该比值在区分NAFLD轻重程度方面发挥重要作用。在肝脂肪变患者体内，TG长期在肝脏内堆积后可逐渐引起一系列病理生理变化，最终发生脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等难以逆转性改变。

IR是NAFLD发生的重要诱因，目前IR与NAFLD进展相关的理论仍以“二次打击”学说为基础，有学者在该理论的基础上提出了NAFLD进展的“四步模型”。研究显示，IR导致脂质沉积后所产生的脂毒性物质能够引起细胞凋亡，导致肝星状细胞应答性活化并向成纤维细胞分化，进而产生更多的细胞外基质，促进纤维化的发生。

IR已被证实独立于BMI与NAFLD相关。有研究报道即使没有代谢风险因素，较高比例的非肥胖型NAFLD患者体内亦存在IR。脂肪组织中的IR可引发脂肪酸过量释放，进一步导致NAFLD肝脏脂毒性的进展。Gastaldelli等研究显示，NASH患者有严重的脂肪组织IR，而与肥胖程度无关。Feldman等发现，非肥胖型NAFLD是存在IR的，并且有证据表明脂肪组织功能障碍。Korenblat等研究发现，肝脏TG含量是评价组织胰岛素敏感性的最佳预测因子，且与BMI无关。这项研究提示，肝脏脂肪变不仅仅是IR与代谢综合征的结果，而且也是相关NAFLD进展的一个重要原因。

脂肪因子包括脂联素、生长素释放肽、瘦素、内脂素等传统意义上的激素及与炎症、免疫相关的细胞因子，如TNFα、IL-6、IL-8、IL-10等。脂肪组织可通过释放脂肪因子引起自身发生炎症变化促进NAFLD的发生及发展。有研究发现脂肪因子是肝脂肪变性和纤维化的标志物。Stojsavljevic′等研究显示TNFα、IL-6是促进IR及NAFLD发生、发展的细胞因子。TNFα在NASH患者肝脏中表达水平增加，其通过干扰胰岛素信号传导并促进脂肪变性在NASH的发病机制中扮演重要角色，多因素分析显示TNFα水平升高与NAFLD和NASH相关纤维化的发展密切相关，是NASH纤维化的唯一独立预测因子。研究还发现脂联素是丰富的脂肪细胞衍生的激素，具有良好的抗炎和胰岛素增敏特性，低脂联素血症和IL-8水平升高与NASH密切相关。

NAFLD患者的细胞因子谱改变与肥胖程度有关，然而在非肥胖型和肥胖型NAFLD患者中，细胞因子（如TNFα、IL-1、IL-6）和脂肪因子（如瘦素、脂联素）水平的改变没有差异。非肥胖型NAFLD患者的脂肪组织可能更具有促炎潜力。细胞因子分泌与脂肪细胞的位置和大小相关，内脏脂肪细胞往往比皮下脂肪细胞小，但其分泌细胞因子的可能性更大。已有相关文献记载非肥胖型NAFLD患者存在内脏肥胖症。由此可见，脂肪因子在非肥胖型NAFLD进展过程中发挥重要作用。

Machado等报道，并不是所有过量体脂都是有害的，但内脏脂肪则是脂肪酸及肝脂肪变性、炎症、纤维化介质等代谢危险因素的主要来源。van der Poorten等研究表明，内脏脂肪不仅与IR、高TG和低HDL相关，还可以通过游离脂肪酸和炎性细胞因子（如TNFα、IL-6、CRP）浸润门静脉，进而引起肝脏脂肪积累及肝损伤，并且内脏脂肪与代谢综合征所致的肝脏炎症和瘢痕形成直接相关。另一研究发现，正常BMI受试者总体质量稍增加2~10 kg后可发展为脂肪性肝炎，主要是由于内脏脂肪的增加。由此可见，内脏型肥胖是代谢综合征的基础，是NASH发生的一个关键因素，也是代谢综合征所致疾病终末期器官炎症的重要原因。Fracanzani等也提出内脏型肥胖是NASH和晚期纤维化的危险因素。因此内脏型肥胖可能是未来干预代谢性疾病最重要的目标。

相比于肥胖型NAFLD，内脏型肥胖在非肥胖型NAFLD发病机制中起更重要的作用。Ha等发现与皮下脂肪和BMI相比，内脏脂肪使非肥胖健康的亚洲人更易患NAFLD。Kim等发现，与全身型肥胖、高果糖、高胆固醇以及遗传因素相比，非肥胖型NAFLD可能与内脏型肥胖相关性更大。

非肥胖患者内脏脂肪的测量存在难度，不易操作且争议较多。目前颈围、腰围和体脂百分比通常被用作内脏型肥胖的替代指标。Li等调查中发现，颈围是检测非肥胖型男性NAFLD患者方便且实用的手段，是上身皮下脂肪的替代测量，也是反映异位脂肪分布的良好指标，其中颈围与TG的关系支持了其可能是肝脏中脂质积累的良好指标假设。据报道腰围与内脏型肥胖的相关性低，因为它还包括腹壁皮下脂肪。最近引入的矢状腹径测量值可能与内脏型肥胖的相关性更强，尤其是对于非肥胖（BMI＜25 kg/m^2）受试者。Nishioji等发现非肥胖NAFLD组中腰围的差异比肥胖组更显著，且与疾病进展密切相关。Omagari等研究发现，日本男性在BMI未增加的条件下，体脂百分比增加与脂肪肝有关，并得出在非肥胖男性中，体脂百分比是NAFLD的独立危险因素。

性别、年龄及种族差异

多项研究发现，NAFLD男性患病率高于女性，绝经后妇女比绝经前妇女更多见，提示雌激素可能在脂肪肝的病理生理学中起保护性作用。研究发现雌激素的主要成分雌二醇是一种强效的内源性抗氧化剂，能够抑制肝纤维化，并通过避免培养物中活性氧的产生来减弱氧化还原敏感性转录因子的诱导、肝细胞凋亡、肝星状细胞活化。高龄也是非肥胖型脂肪性肝病的独立危险因素。Wong等研究证实，在非肥胖人群中，当使用肝纤维化指数及肝纤维化评分方法对NAFLD显著肝纤维化进行多元回归评估时发现，年龄增加与NAFLD显著肝纤维化发生率增加呈正相关。白种人与黑种人相比，NAFLD发生肝纤维化的几率较低（17.1% vs 27.1%）。与美国本地白人相比，西班牙裔白种人NAFLD晚期肝纤维化发病率低。但当使用肝纤维化指数方法评估NAFLD晚期肝纤维化时，种族/民族与NAFLD晚期肝纤维化的发生无明显相关性。目前有关黄种人的研究资料较少，尚未发现明显规律性。

遗传因素

NAFLD存在遗传易感性，某些遗传变异体与IR或其他代谢危险因素无关，考虑到不同族群间易感性的差异，遗传因素在非肥胖型NAFLD肝纤维化、肝硬化进展中可能具有更重要的作用。

PNPLA3是一种广受研究的编码脂肪营养蛋白的基因。PNPLA3变体不仅与肝脂肪变性相关，也与NAFLD进展形式相关，如NASH、肝纤维化和肝癌。研究发现，PNPLA3 I148M基因突变可通过促进TGFβ1表达，激活肝纤维化相关信号通路，如TGFβ/Smad通路，促进肝星状细胞转化为成纤维细胞，引起肝内细胞外基质的沉积，最终导致非酒精性脂肪性肝纤维化的发生。Petta等研究也发现，PNPLA3基因rs738409片段上的C-G突变体是NAFLD、显著肝纤维化和肝细胞癌的危险因素，而且PNPLA3基因 rs738409片段G变体不仅与脂肪变性的严重程度相关，而且能够通过加速脂肪性肝炎进展而间接增加肝纤维化的严重程度。

Oniki等对591例受试者进行多变量logistic回归分析显示，非肥胖受试者中具有PNPLA3 C/G或G/G基因型患者NAFLD发生风险显著高于C/C基因型患者，但这种基因型差异在肥胖受试者中却未发现明显相关性。一项研究显示，非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者携带更高比例的变异PNPLA3等位基因（78.4% vs 59.8%），并发现PNPLA3多态性仍是调整其他代谢因素后非肥胖型NAFLD的独立危险因素。与肥胖个体相比，PNPLA3 rs738409可能影响非肥胖个体的NAFLD发病机制，并且可能与生活方式改变一同具有累加联合作用。目前，PNPLA3多态性导致NAFLD的机制尚不清楚。然而，有数据表明其不是通过IR、肥胖或血脂异常介导的。

TM6SF2位于第19号染色体（19p12）编码一个由351个氨基酸构成的蛋白。GWAS研究表明TM6SF2 rs58542926 E167K单核苷酸多样性通过影响肝内富TG脂蛋白及脂质小滴含量而影响肝脂肪代谢，使肝内TG含量升高，增加了NAFLD患者NASH和肝纤维化的发病风险。此外，抑制TM6SF2表达还会减少一些在TG合成中起重要作用的基因（如PNPLA3、ACSS2、DGAT1及 DGAT2）表达，增大肝内脂滴的范围。

SREBP基因编码SREBP-2转录因子，该调节因子参与胆固醇的生物合成、摄取和排泄。最近的一项研究发现，在除外其他代谢风险因素情况下，SREBP-2多态性（rs133291）与非肥胖型NAFLD相关。此外，在非肥胖型NAFLD患者中，SREBP-2与NAFLD的严重程度相关，SREBF-2可独立预测NASH的存在（OR=292)。SREBP-2及其靶基因的肝脏表达增加，SREBP-2激活程度与肝脏胆固醇超载和肝组织学严重程度相平行。SREBP-2单核苷酸多态性与NAFLD进展相关，在活组织检查证实的NAFLD患者中，CT/TT携带者显示出比CC基因型更严重的组织学脂肪变性、坏死性炎症、纤维化和肝硬化评分。

Petta等研究发现位于第19号染色体上编码IL-28B的基因序列rs12979860 CC纯合子可以增加NAFLD患者肝脏炎症和纤维化发生几率。Adams等发现脂代谢相关胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）基因多态性与女性脂肪性肝病相关，尤其在非肥胖女性患者人群中，并且CETP多态性增加了脂肪性肝病患病率和肝纤维化及肝硬化风险。Petta等对946例非肥胖型NAFLD患者进行肝组织学评估发现，IFNλ4基因rs368234815片段上TT等位基因与肝脏F3~F4纤维化以及重度（2~3级）小叶坏死性炎症呈负相关，且上述相关性在非肥胖者中通常更为明显，可能与不携带IFNL4突变体的NAFLD患者IFN刺激基因在肝脏表达较低，IFN刺激基因介导的抗炎反应能力下降使肝脏受到损害有关。

总之，肝脂肪变和肝纤维化具有遗传特征和显著的共享基因效应。这些基因的检测有助于临床个体化靶向治疗，并防止甚至逆转肝脂肪变性和纤维化进展。但由于非肥胖型NAFLD和肝硬化患者一级亲属晚期肝纤维化定量风险的前瞻性数据有限，因此单从遗传角度预测家族成员晚期肝纤维化风险尚待进一步研究。

饮食结构及生活习惯

饮食习惯与非肥胖型NAFLD的发展可能有关联，与此相关的一种动物模型是蛋氨酸和胆碱缺乏饮食型小鼠模型，此类饮食的小鼠不发展为IR或肥胖，但却能发展为肝脂肪变性，主要原因是脂肪酸的β-氧化减少，极低密度脂蛋白（VLDL）减少和TG从肝细胞输出减少，进而引起肝脂肪变。因此蛋氨酸和胆碱缺乏型饮食可能与非肥胖型非酒精性肝纤维化、肝硬化进展相关。

高果糖摄入可导致肝细胞内脂肪合成增加、代谢减少、VLDL清除率降低和血浆TG含量增加。动物实验表明，过度食果糖可增加肝脏Glut-5基因表达、TNFα水平、肠源性内毒素血症、内质网应激、肝脏脂质过氧化等，促进肝氧化损伤和脂质过氧化，加速NAFLD向肝纤维化、肝硬化进展。高果糖摄入在非肥胖型NAFLD发生发展中起重要作用，研究发现软饮料的消耗量与肝脂肪变性显著相关，而与代谢因素无关。

在非肥胖人群中，高胆固醇饮食也可能患NAFLD。胆固醇可能促进肝细胞和巨噬细胞的凋亡，形成活性氧和脂质过氧化，进一步加重肝脂肪变性，甚至导致脂肪性肝炎及肝纤维化。胆固醇的代谢产物，如氧固醇，作为肝脏X受体α（liver X receptor α, LXRα）的内源性配体，其介导固醇调节元件结合蛋白1c的活化作用，进而使脂肪从头合成增加，最终导致肝脂肪变性。Enjoji等发现，与肥胖型NAFLD患者相比，LXRα的表达在非肥胖型NAFLD患者中更明显。一项研究发现，非肥胖型NAFLD患者的胆固醇摄入量显著高于肥胖NAFLD患者。

吸烟是代谢综合征的危险因素之一，吸烟指数可能与NAFLD的发展有关。由于一氧化碳和血红蛋白水平的升高以及红细胞氧气运输障碍造成组织缺氧，从而诱导促红细胞生成素的产生并促进肠内铁的吸收，过量的铁沉积在肝脏，最终导致肝细胞损伤和纤维化。同时烟雾促进炎性细胞因子和肝纤维化相关分子的产生，最终加速肝脏炎症纤维化进展，但在非肥胖人群与肥胖人群中，烟雾加速NAFLD肝纤维化进展特有的发病机制尚需进一步研究。

NAFLD通常与糖尿病、肥胖症、血脂异常和IR相关，但某些不常见症状仍能引起肝脂肪变性，如低脂蛋白血症、乳糜泻、囊性纤维化、HCV感染、严重手术后体质量减轻、Wilson病和炎症性肠病。某些药物，如胺碘酮、他莫昔芬、甲氨蝶呤和皮质类固醇与脂肪肝的病因有关。在评估非肥胖型NAFLD进展时，应考虑到上述因素，因为某些不被关注的因素可能会加速NAFLD肝纤维化、肝硬化的进展。

引证本文：陈艳珍, 陈成良, 洪宇, 等. 非肥胖型非酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化的发病机制及危险因素［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10): 2227-2231.

来源：临床肝胆病杂志