Gastroenterology丨循环核酸与胰腺癌患者预后相关
01
研究背景
健康人群血浆游离DNA（cfDNA）浓度介于1-10 ng/mL。1949年Mandel和Métais首次报道了人血浆游离核酸片段； 1977年报道了首例癌症患者的cfDNA水平；1997年，香港中文大学卢煜明团队对母体血浆中胎儿DNA序列的鉴定，推动了基因组技术产前医学中的应用，其中无创产前基因检测于2007年被卢煜明团队首次证明并迅速发展成为广泛的临床应用。
1989年，Stroun等发现癌症患者血浆中有一些cfDNA来源于癌细胞。 1991年，Sidransky等发现TP53患者的尿沉渣的DNA携带突变，这为基因组分析方法的使用奠定了活检的基础。1994年，首例报道胰腺癌患者在血浆cfDNA中检测到KRAS基因突变。对于每个患者，在血浆中发现的KRAS突变与患者肿瘤中发现的KRAS突变相同，从而证实血浆中的突变DNA片段是肿瘤来源的， cfDNA中的突变是癌症的高度特异性标志物，这样就形成了术语“循环肿瘤DNA”（ctDNA）。
（ctDNA在疾病管理全周期中的作用）
02
研究简介
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种罕见但高死亡率的肿瘤，是癌症相关死亡的第三大死因。仅有少部分PDAC患者（不到15%）可在诊断时进行手术切除，且这部分人的5年生存率（OS）低于30%。因而，对于病灶局限和转移的PDAC患者，尚需寻找进行分层和管理的方法。目前，利用血液来源生物标志进行癌症诊断和治疗分级得到越来越多的关注。
近期，来自University of Texas MD Anderson癌症中心的Hector Alvarez教授团队探索了循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体DNA（exoDNA）在PDAC患者中的临床应用价值，研究成果发表于Gastroenterology杂志。
该研究收集了从2015年4月7日至2017年10月13日接受病灶局限和转移PDAC治疗的194名患者的液体活检标本（基线和治疗期间血样共425份），并从37名对照采集了液体活检标本。采用液滴数字PCR测定血浆中纯化的exoDNA和ctDNA中KRAS的变异等位基因频率（MAF）。为了进行纵向分析，检测了来自34名病人的一系列共123份血样中的exoDNA和ctDNA，分析exoDNA和ctDNA中KRAS的MAF与预后的关系。在34例有切除机会的患者中，辅助治疗后exoDNA水平增高与疾病进展显著相关（P=0.003），而ctDNA与预后不相关。手术切除组织中与液体活检标本中KRAS变异一致率达95%。单因素分析表明，基线时有转移患者中，与不能检测到ctDNA的患者相比，可检测到ctDNA的患者疾病无进展生存期显著缩短（死亡危险比HR：1.8，95% CI：1.1-3.0，P=0.019）、总体生存率（OS）下降（HR：2.8，95% CI：1.4-5.7，P=0.0045）。多因素分析表明，exoDNA中MAFs ≥5%是疾病无进展生存（HR：2.28，95% CI：1.18-4.40，P=0.014）和OS（HR：3.46，95% CI：1.40-8.50，P=0.007）的预测因子，基线时检测到ctDNA和exoDNA MAF ≥5%是OS的显著预测因子（HR：7.73，95% CI：2.61-22.91，P=0.00002）。纵向分析显示，exDNA的MAF峰值超过1%与放射学进展显著相关（P=0.0003）。
该研究在前瞻性胰腺癌患者队列中，证实纵向监测液体活检标本中exoDNA和ctDNA水平，可提供治疗分层相关预测和预后信息。
来源：国际肝胆胰疾病杂志
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