大连亚洲地区非酒精性脂肪性肝病的流行病学特

2023-01-26 03:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

亚洲地区非酒精性脂肪性肝病的流行病学特点


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等。NAFLD呈全球流行趋势,是日益增长的肝硬化和肝癌的原因之一,目前已成为全球公认的第一大慢性肝病。NAFLD的患病率随着代谢相关疾病——肥胖、血脂异常、糖尿病和代谢综合征(MS)的流行呈逐年增长趋势。了解NAFLD的流行病学特点,可为制订相应的NAFLD防控策略提供依据。本文对近年来亚洲地区NAFLD流行病学研究进展综述如下。


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亚洲地区NAFLD研究概况


过去HCV慢性感染是美国肝移植的首要原因。但自2014年直接抗病毒药物应用以来,慢性HCV感染的负担开始下降,而NASH的流行率迅速升高。据美国Cedars-Sinai医学中心最新研究报道,截至2016年,NASH已成为美国肝移植登记和肝移植手术的第2位因素,而NASH是女性肝移植的首要原因,是男性肝移植的第二大原因。随着亚洲国家生活方式(多坐少动)和饮食结构(高脂肪、高热量膳食结构)的改变,使得NAFLD相关的代谢危险因素增加,从而导致NAFLD流行情况、相关经济负担及其对患者生活质量的影响也日益严峻。


近年来,亚洲地区关于NAFLD的流行病学研究日趋增多。通过检索Pubmed、Embase等数据库,发现亚洲地区1999年~2017年间NAFLD的相关研究主要集中在2005年以后发表,占所有研究数量的89%,且大多数研究来自韩国、中国和日本。2007年,亚太地区NAFLD工作组(APWP-NAFLD)发布了首部亚太地区NAFLD评估和管理指南。该指南对于亚洲地区NAFLD的流行情况、自然史、危险因素等进行综述,并明确了NAFLD的诊断、评估和管理建议。2017年亚太协作组根据新证据适时修订指南,新指南修订了包括NAFLD的诊断、筛查、评估以及治疗等多方面的内容,同时由于儿童和青少年NAFLD发病越来越普遍,以及亚太地区的慢性病毒性肝炎高流行情况,该指南首次明确了这两类特殊群体——儿童/青少年和合并慢性病毒性肝炎患者(乙型、丙型肝炎)的管理推荐意见。该指南对于临床医生在NAFLD诊断、治疗、筛查和随访中做出合理决策具有一定的指导意义。


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亚洲地区NAFLD患病率


NAFLD在全世界一般人群的患病率为25.24%[95%可信区间(CI): 22.1~28.65],其中中东(31.79%,95%CI: 13.48~58.23)及南美地区(30.45%,95%CI: 22.74~39.44)患病率最高,非洲最低(13.48%),亚洲地区患病率为27.37%(95%CI: 23.29~31.88),明显高于北美地区24.13%(95%CI: 19.73~29.15)。亚洲人口众多且分布不均,经济文化水平、生活方式等存在明显的地域差异,从而导致亚洲不同地区NAFLD的患病率差异较大,而且患病率差异与诊断方法、年龄、性别和种族相关。亚洲一般人群的NAFLD患病率为:香港地区27%,韩国、日本、台湾地区为15%~45%。南亚地区的NAFLD患病率在16.6%~87.0%,但大部分研究来自印度;印度NAFLD患病率为5%~28%,尼泊尔为17%。荟萃分析显示,伊朗的NAFLD患病率为33.9%(95%CI: 26.4~41.5)。东南亚地区患病率相对较低,如:马来西亚NAFLD患病率为22.7%,而菲律宾仅有12.15%。笔者对亚洲一般人群的NAFLD患病率进行荟萃分析,研究纳入来自亚洲13个国家/地区的190个研究,共1 908 740人,结果显示一般人群中NAFLD患病率为29.18%(95%CI: 27.83~33.58)。


与西方国家不同,亚洲一般人群中,15.2%~27.4%的非肥胖人群中存在NAFLD。这部分BMI并未达到肥胖标准的NAFLD患者,被称为“瘦人脂肪肝”(Lean NAFLD, BMI<25 kg/m2)。Lean NAFLD分布存在较大的地区差别,美国的患病率仅为7%,而亚洲高达19%。香港的研究发现,NAFLD患者队列中41.5%为Lean NAFLD,15.5%的患者BMI低于严格的亚洲特异性BMI界定值(23  kg/m2)。


近年来,我国NAFLD患病率呈逐年增长的趋势,2005年~2011年间患病率为15.0%(6.3%~27.0%),2013年患病率为20.09%(17.95%~22.31%),其中男性患者为24.81%(21.88%~27.87%), 女性患者为13.16%(11.33%~15.11%)。最近,北京大学魏来教授参与的一项国际多中心研究,依据8个国家(中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国、美国)成年人肥胖和2型糖尿病患病率的数据,建立了用以评估NAFLD和NASH进展的Markov模型。利用该模型预测2016年~2030年,随着人口增加和老龄化,所有国家的NAFLD将会出现中等程度的增长(0~30%),NASH的患病率将增加15%~56%,其中城市化导致我国增长最高,而人口萎缩导致日本增长最低。该研究预测,中国NAFLD患者将从2016年的246.33万人增长至2030年的314.58万人,增长幅度高达29.1%。同时由于我国患者在所有参与国家中平均年龄最小,这意味着虽然我国患者近期终末期肝病发病率相对较低,但随着人口老龄化,预测未来几十年NAFLD的疾病负担将大幅增加。而且,在我国一般人群中,肥胖和糖尿病的增加明显晚于美国和欧洲国家,终末期肝病发病率和病死率增加带来的影响相应滞后。因此,如果我国的肥胖水平继续发展到当今美国的水平(约30%的成年人患有肥胖),我国NAFLD的疾病负担会更加严重。


然而,尽管受限于抽样变异性,肝活组织检查仍是NASH诊断的“金标准”,并且是唯一可区分非酒精性脂肪肝和NASH的可靠方法。但在亚洲诸多地区受到肝穿刺条件的限制,NASH的患病率尚不清楚,有报道称NASH患病率在2%~3%,我国一般人群NASH患病率在1.9%~2.2%。


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亚洲地区NAFLD发病率


在亚洲甚至世界范围内,关于NAFLD发病率的研究较少。据报道,NAFLD在全球一般人群的发病率为30/100 000~1000/100 000,亚洲的年发病率在3%~5%。Younossi等对1989年~2015年全球NAFLD的发病率进行分析,来自亚洲(中国和日本)的少量研究表明NAFLD的发病率为52.34/1000人年(95%CI:28~97)。斯里兰卡一项研究对778人随访7年,338(43.4%)人发展为 NAFLD (年发病率为6.2%)。我国的一项前瞻性研究,2005年~2011年共纳入15 791例非NAFLD患者,在51 652人年的随访期内,新发NAFLD病例为3913例(24.78%),合并MS患者的NAFLD发病率(55.36%)明显高于非MS患者(22.40%)。我国最新研究显示,基线非NAFLD的512例患者随访6年,NAFLD发病率为36.7%(188/512, 年发病率为6.1%)。尽管由于研究群体、诊断方法和随访时间的不同,亚洲地区NAFLD发病率的数据差异较大,但是已有的数据均显示NAFLD患者每年以惊人的速度在增加,加上已有的庞大患者群,亚洲地区NAFLD的流行情况已经不容忽视。


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亚洲地区NAFLD发病的危险因素


在亚洲人群的研究中,明确与NAFLD发病相关的危险因素有:年龄、性别、糖尿病、胰岛素抵抗、BMI、肥胖和MS,以及不健康的生活和饮食方式等,其中营养过剩和胰岛素抵抗是NAFLD发病的主要危险因素。糖尿病的血糖控制不良更是与NAFLD疾病进展和纤维化严重程度相关。NAFLD的患病率与年龄和性别密切相关。香港地区的研究表明:30岁之前一般人群中NAFLD患病率仅为14%,随着年龄的增长,患病率明显增加。男性的患病率几乎在各个年龄阶段均高于女性,在50岁之前,女性患病率仅为12%~16%,男性患病率是女性的2倍,但50岁之后女性患病率明显增加,绝经后女性的患病率显著高于男性。尽管亚洲人群使用不同的BMI界定肥胖,肥胖仍然是NAFLD发病的重要危险因素。不健康的饮食和久坐的生活方式也在NAFLD发生、发展过程中发挥重要作用。日本一项基于社区水平的研究表明,定期运动可以预防NAFLD,在饮食习惯不健康的患者中,NAFLD的患病率增加。


此外,在亚太地区也发现了NAFLD发病的其他危险因素,包括甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、垂体机能减退症和性腺机能减退等。对阻塞性睡眠呼吸暂停的荟萃研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停可以将NAFLD的风险增加至2~3倍,并且这也增加了NASH和晚期肝纤维化的风险。肠道微生态、基因变异及表观遗传改变对NAFLD易感性的影响也引起众多学者的关注。PNPLA3基因是目前研究较多的NAFLD易感基因,PNPLA3基因变异增加了亚洲人群NAFLD的患病率。而且,PNPLA3 rs738409 GG基因型普遍存在于非MS的NAFLD患者,从而在一定程度解释了合并低代谢风险的亚洲人群依然有较高的NAFLD患病风险。与超重/肥胖的NAFLD患者相比,Lean NAFLD患者TM6SF2基因表达增强,该基因可增加NASH和纤维化的风险,但对于心血管事件发挥保护性作用。


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 亚洲地区NAFLD并发症流行情况


2型糖尿病、高脂血症、高血压、MS、中风、慢性阻塞性肺疾病、冠心病是已知的NAFLD常见的代谢相关肝外并发症。此外,其他一些并发症如结直肠腺瘤、慢性肾脏疾病、骨质疏松等报道也日见增多。大型的亚洲研究表明NAFLD患者罹患结直肠腺瘤风险比非NAFLD患者高1.5倍,其相关性在NASH患者尤为明显。来自韩国的研究均证实,NAFLD是慢性肾病发生的独立危险因素。肝活组织检查证实的NASH患者发生慢性肾病的风险更高。但由于慢性肾病有多种病因,需要进一步对与NAFLD特异性相关的肾损伤表现类型进行分类研究。另有韩国研究提出,NAFLD女性患者骨密度较非NAFLD的女性患者骨密度降低。


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亚洲地区NAFLD的预后和病死率


肝纤维化是NAFLD最重要的预后因素,与肝脏相关预后和死亡相关。亚洲NAFLD患者肝纤维化/肝硬化的发生率较西方国家低。在香港地区,3.7%的NAFLD患者发生肝纤维化/肝硬化;中国大陆研究表明:经肝活组织检查证实的肝硬化患病率为1.97%~2.97%;印度NAFLD患者肝硬化发生率为2%;2.1%的日本NAFLD患者有明显的纤维化。需要引起重视的是,在亚洲人群中高发的特殊类型Lean NAFLD中,50%的患者存在肝穿刺证实的NASH,这个比例明显高于在一般人群中的报道。


NAFLD相关HCC的累积发生率因研究人群而异,进展期肝纤维化/肝硬化患者5年病死率为7.6%,大规模人群随访5.6年的HCC累积发生率仅为0.25%,而糖尿病和肥胖患者的发生率可增至10倍以上。NAFLD患者相关HCC的发病率在日本为0.25%,香港地区为0.65%。香港地区NAFLD患者平均随访4年后,相关HCC的患病率为0.33%(3679人年)。目前普遍认为,亚洲地区较低的NAFLD相关HCC发生率,与该地区肥胖流行率较低相关。


NAFLD不仅会向肝硬化甚至肝癌等终末期肝病进展,还会伴有或加剧机体代谢紊乱、促进糖尿病、冠心病等疾病的发生、发展,导致MS相关肿瘤及心脑血管事件的高发。


肥胖和2型糖尿病会使所有恶性肿瘤的风险增加2倍,尤其是那些与胰岛素抵抗相关的恶性肿瘤,如乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌和食管腺癌等。NAFLD患者的病死率相比于普通人群有所增加,其标准化死亡比在1.34~2.60。NAFLD患者肝病相关的死亡风险明显增加,特别是经病理证实的NASH患者。但在NAFLD患者死亡原因中,最为常见的是心血管疾病和恶性肿瘤,肝脏相关性疾病仅占第3位。


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 存在的问题及展望


寻找敏感、有效的NAFLD诊断方法是目前亟待解决的临床问题。影像学检测是目前临床上最多使用的诊断手段,相较NAFLD影像诊断的“金标准”——磁共振,腹部超声的应用更广泛,且更廉价,但其灵敏度有限,当脂肪变性<20%或BMI较高时,无法可靠地检测脂肪变性。腹部超声虽可准确诊断中度和重度脂肪变性,但在较大规模的流行病学筛查研究中,NAFLD在亚洲乃至全球的流行情况可能被低估。因此,当前急需开展多个领域的合作研究,开发出更好的非侵入性检测方法,用于检测、预测和监测NAFLD以及肝纤维化进展,从而更好地了解亚洲不同地区NAFLD的流行情况。


NAFLD代表了一个巨大且日益增长的公共健康问题,如果对肥胖和2型糖尿病发展不加控制,NAFLD的患病率预计将会继续增加。由于目前NAFLD缺乏有效的治疗方法,社区NAFLD筛查的需求仍存在争议,但应在高风险患者中识别进展型NAFLD,NAFLD筛查对此类患者预后的意义重大。


引证本文:李婕. 亚洲地区非酒精性脂肪性肝病的流行病学特点[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(12): 2515-2519.


作者:李婕

来源:临床肝胆病杂志


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