大连中枢神经药物在消化科的应用

所谓的中枢神经药物实质上是通过影响神经递质的水平或影响神经递质的受体发挥治疗作用的药物。其对疾病的疗效或不良反应既包括作用于中枢神经系统的效应，也包括对外周神经系统的作用效应。另外，还包含其对神经系统以外靶器官和组织的直接作用。在消化专科疾病治疗实践中，应用此类药物时应综合考虑上述作用机制，以获得契合消化专科疾病治疗目标的疗效。

事实上，精神心理因素参与相关消化系统疾病发生、发展的具体病理生理学机制，及其在所有病因中的占比等均极具个体化特征。与精神心理医学专科临床实践不同，消化专科医师面临的问题不是精神心理活动障碍，而是消化专科的疾病。因此，与精神心理医学专科疾病处置用药的策略不同，应用神经递质药物处置消化专科疾病时，在药物种类、剂量和疗程等方面应具备与精神心理专科不同的理论思维和实践特色。消化专科应用神经递质药物时，应兼顾中枢和外周神经、神经内分泌和免疫，特别是胃肠道病理生理环节，遵循心身消化整体医学理论体系和实践经验的指导。因此，综合借鉴和运用精神医学、心理学、行为学，以及神经内分泌和免疫等相关交叉学科的思维和手段，特别是立足于准确把握消化系统病理生理学机制研究进展，把握常用神经递质药物的中枢神经、外周神经、免疫、内分泌，特别是胃肠道靶器官和组织的直接作用，逐渐形成消化专科应用中枢神经药物的理论和实践指导原则，是当前和今后的一个时期内心身消化整体医学提升神经递质药物应用水平的努力方向。对于消化专科医师而言，这方面的能力提升有3个努力着力点。①建立心身消化整体医学思维。以心身整体医学理念认知和剖析需处置的消化专科临床问题。确定需要针对的精神心理和(或)情绪异常特征，以及消化系统本身的病理生理学环节。②熟练掌握常用中枢神经递质药物的详尽药理作用特点。③逐步形成适合消化专科治疗实践的神经递质药物实用策略，包括根据不同的作用靶点和作用效应选择合适的药物，确定剂量和疗程等。

首先，精神心理专科的理论体系和实践经验并不完全适合消化专科的相关临床实践。新近发表的美国精神疾病分册第5版(diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition; DSM-5)对精神心理问题引发的非精神专科临床表现，定义为躯体性症状障碍(somatic symptom and related disorders)，包括躯体症状障碍(somatic symptom disorder)、疾病焦虑障碍(illness anxiety disorder)转换性障碍[conversion disorder，功能神经性症状障碍(functional neurological symptom disorder)]、心理因素影响的其他医学状况(psychological factors affecting other medical conditions)、人为障碍(factitious disorder)、其他特定的躯体症状和相关的障碍(other specified somatic symptom and related disorder )和未特定的躯体症状和相关的障碍躯体化形式障碍(unspecified somatic symptom and related disorder)。不难看出，DSM-5只是从精神心理问题的视角分析非精神心理的健康问题。而消化专科临床实践面临的问题主要是消化系统的"功能性"或"器质性"异常，更多地涉及胃肠道自身的病因和发病机制。建立心身消化整体医学观念的认知理论体系才能适应消化科临床实践的需求。

早在20世纪70年代，以恩格尔提出社会-心理-生物医学模式为标志，以心身整体观念认识和解决临床健康问题的临床实践就正式开始了。近年来在消化专科领域，肠道微生态、肠-脑互动等基础和临床研究进展，为心身消化病学临床实践提供了新的理论和实践依据。2016年出版的功能性胃肠病的罗马Ⅳ标准，明确提出了"肠-脑互动紊乱"的概念，是对功能性胃肠病病理生理学实质的定义。在功能性胃肠病处置实践中，也提出了多维度临床分析认识疾病的策略。然而，关于消化专科采取怎样(不同于精神心理专科)的神经递质药物应用策略，罗马Ⅳ标准并未给出清晰的理论和实践指导。

我国的心身消化病学临床实践和学术交流走在世界的前沿。2014年，中华医学会消化病学分会成立了心身疾病协作组，组织专家研讨出版了《中国消化心身健康问题处置专家意见》。从此，我国心身消化临床实践迎来了崭新的局面。然而在实际工作中也遇到越来越多的理论和实践问题。现将这些困惑加以梳理和总结，期待引起相关专业读者的思考和批评指正。

关于中枢神经药物在消化专科的适应证，目前，神经递质药物作为必要补充，消化专科疾病的适应证领域包括：

①难治性功能性胃肠病[合并精神心理障碍表现和(或)常规消化系统作用药物疗效不理想时]。

②已经明确存在器质性病因的疾病，当难以缓解的症状成为处置靶标，患者合并有被明确识别和诊断的精神心理健康问题，和(或)理论上存在精神和心理因素参与的机制。

③合并可以被识别的精神心理障碍，或有精神心理专科疾病诊断和治疗病史，精神心理问题被推测为消化系统健康问题的主要病因，需要推荐去精神心理专科就诊，或联络会诊，从而协助制定中枢神经药物治疗方案。

消化专科医师应用神经递质药物的种类、剂量和疗程的选择，应建立在确立临床治疗目标，准确锁定临床问题的关键病理生理学机制，把握药物的详尽作用机制为基础。

常用神经递质药物(如抗抑郁药)在消化专科应用的治疗目标包括：

①消除作为病因的精神心理健康问题；

②作用于神经调控疼痛机制，减低内脏高敏感反应；

③调节和恢复胃肠道功能；

④调控神经免疫炎症反应，使其回归稳态。

这些药物主要影响3类神经递质，即5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。在中枢神经系统共同管理心境、情绪、冲动、欲望、精力、兴趣、意愿、精神动力等，在外周神经系统参与内脏功能和血液循环功能调控，作用于整个神经系统，参与调控躯体和内脏痛反应敏感性；还通过神经内分泌和免疫等调控网络，参与全身炎症反应状态等病理生理学状态和过程的调节；对胃肠道的运动、分泌和感觉功能有直接和间接的调控作用。

此类药物对于中枢神经系统功能异常的治疗作用机制是通过抑制神经递质的再摄取，增加神经突触间隙内神经递质(5-羟色胺、去甲肾上腺素等)的浓度，引发突触后膜相应受体的丰度和(或)功能状态重新调整，产生符合治疗目的的效应。这些神经递质受体蛋白质需要经神经元合成→组装(包括细胞核内DNA复制→转录成RNA→翻译成蛋白质→完成修饰→转运至突触膜→组装到适当的丰度)过程才能实现，因此常用抗抑郁药物的中位数效应起效时间为2～6周，8～10周达到疗效平台期。然而，其外周作用，如胃肠道靶组织(如平滑肌、腺体)，主要依赖神经递质的直接作用，故其胃肠道的治疗效应起效迅速，多在数日至2周内起效，4周即可达到效应平台期。

消化专科特色的药物种类的选择。精神心理情绪的反应与胃肠道疾病的临床特征有较好的相关性。激惹的情绪反应，伴随着胃肠道对伤害性刺激的痛苦体验增强。胃肠道的功能(运动和分泌)呈现不协调性增强表现，如食管体部平滑肌无效蠕动增加，下食管括约肌松弛增多(胃食管反流)，胃酸分泌增加(消化性溃疡)，十二指肠蠕动增多→Oddi括约肌松弛开放增加→消化间期腔内胆汁酸暴露增多(胆汁反流)，肠道蠕动增加(腹鸣、腹泻)等。反之亦然，抑制性情绪反应往往伴随胃肠道感觉迟钝，运动和分泌等功能不协调性减弱。如贲门失弛缓、胃肠运动减弱，十二指肠淤滞、粪便干硬等。前一类临床问题宜选用能够安定情绪反应，具有抗惊恐和焦虑，兼有胆碱能拮抗而协调胃肠道功能的神经递质药物，如三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)、某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)(如帕罗西丁、氟伏沙明等)，去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)，去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂(norepinephrine and serotonin reuptake inhibitor，SNRI；如度洛西汀)，5-羟色胺1a受体激动剂(如坦度螺酮等)，5-羟色胺受体拮抗/再摄取抑制剂(serotonin receptor antagonist/reuptake inhibitor，SARI)，以及类似作用的抗抑郁焦虑药物。后一类临床问题，可选用能够提升精神动力，上调胃肠道功能的抗抑郁药物。如某些SSRI(如氟西汀、舍曲林、西酞普兰等)和SNRI(如文拉法辛)，以及有类似作用的抗抑郁药物。

消化专科特色的药物剂量的选择。药物剂量和疗程的决定因素是临床治疗目标和作用机制环节。消化专科临床实践中常见的临床治疗目标有下列3种：

①当精神心理问题是主要的病因和关键的发病机制时，精神心理问题的治疗即是主要的治疗目标。这种情况应参照和遵循精神专科处置的指导规范，由精神专科资质医师明确诊断，详细评估病情，决策药物选择，制定疗程方案，消化专科医师在联络会诊基础上协助处置消化专科的问题。中枢神经药物的种类选择主要针对精神心理问题的适应证，兼顾避免或减少胃肠道的不良反应。疗效多呈剂量依赖性特征。疗程应遵循精神心理专科的指南和规范。足疗程(一般>6个月)并疗效巩固后逐渐撤药。

②以消化专科的临床问题为就诊原因和主要的临床处置目标，伴有精神心理与情绪异常问题，严重程度尚未达到精神心理专科疾病的诊断标准，精神心理问题不能被确认为临床主要问题和临床问题的主要原始病因。药物种类的选择宜兼顾精神心理和胃肠道病理生理学环节的直接治疗机制。宜选择小剂量开始，逐渐增加，至疗效满意。起效时间越长，需要巩固治疗和逐渐撤药的过程越长。起效迅速、疗效满意的病例，可参照消化专科常用药物的疗程管理。

③没有可以诊断或识别的精神心理问题，但经规范的消化专科药物治疗，不能取得满意的疗效。可尝试小剂量的神经递质药物，药物的治疗作用机制推测为外周神经和(或)胃肠道靶器官或组织的直接作用。疗程管理可参照消化专科常用药物的应用规范。

尝试应用中枢神经药物提升消化专科"疑难"疾病的处置水平，是具有时代特征的临床挑战"倒逼"消化心身整体医学理论和实践的发展方向。尝试的初心是解决临床问题，造福患者。必须再次强调，神经递质药物的应用尝试必须在现有法律(精神卫生法等)法规，以及各级医疗卫生机构各类规章制度规范的框架内进行。以患者为中心，做好知情同意，尊重患者的选择和自愿决策。以上很多观点源于文献、部分专家和笔者本人的临床体会总结，目前证据水平较低，仅供读者阅读、思考，并不具备"共识""指南""推荐"等意义。笔者期待得到读者的批评指正。

本文来源：中华消化杂志, 2018,38(9) : 583-586. 

作者：陈胜良   来源：中华医学网